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抑制神经胺酸酶活性,灵芝三萜抗流感

2016-08-24 14:45:46    来源:灵芝新闻网    浏览:609次

日本九州大学农学研究院副教授清水邦义(Kuniyoshi Shimizu)的研究团队证实,从灵芝(Ganoderma Lingzhi,即Ganoderma lucidum)子实体分离出来的31种三萜化合物,对于五种A型流行感冒病毒的神经胺酸酶,都有不等程度的抑制作用,其中有两种甚至适合开发为抗流感药物。该研究成果已于2015年八月底,获刊于《Nature》出版集团旗下的《Scientific Reports》。





神经胺酸酶(neuraminidase)是突出在A型流感病毒表面的两种蛋白之一,亦即“H几N几”的“N”,每颗流感病毒上大约有一百个这种蛋白酶,当病毒入侵细胞并利用细胞里的材料复制出新的病毒颗粒后,需要神经胺酸酶帮忙,新生病毒颗粒才能脱离细胞,进一步去感染其他细胞。因此,当神经胺酸酶失去活性时,新生的病毒就会被锁在细胞里出不去,对宿主的威胁性就会降低,病情也能获得控制。临床上常用的克流感(学名:oseltamivir,商品名:Tamiflu)即是利用这个原理,阻止病毒增生扩散。

而根据清水邦义的研究发现,在200 μM浓度时,这些单一三萜化合物对于H1N1、H5N1、H7N9,以及两种已有抗药性的突变株H1N1, N295S和H3N2, E119V,都有不等程度的抑制作用。整体来说,对于N1型(尤其是H5N1)的神经胺酸酶抑制效果最好,对H7N9的神经胺酸酶抑制效果最差。而在这些三萜化合物中,又以灵芝酸(ganoderic acid)T-Q和灵芝酸TR的表现最好,其对H7N9之外的其他四种类型神经胺酸酶活性的抑制率可达55.4~96.5%。

进一步分析这些三萜的构效关系,结果发现,对N1型神经胺酸酶有较好抑制效果的三萜类,其主结构都是“带有两个双键的四环三萜,侧链为羟基,R5位置是含氧基团”(如下图Backbone A),若主结构为另外两者(如下图Backbone B、C)则效果较差。

以电脑(in silico docking)模拟灵芝酸T-Q、TR和H1N1、H5N1神经胺酸酶结合的交互作用。结果发现,两种灵芝酸和克流感一様,都能都能直接与神经胺酸酶的活性区域结合。这个活性区域是由数个胺基酸残基所组成,灵芝酸T-Q和TR会与其中的Arg292、Glu119两个胺基酸残基结合,而克流感则另有选择,但结果都能让神经胺酸酶失去作用。

相较于抑制流感病毒上的其它蛋白(如M2蛋白,它会在病毒与宿主细胞结合的那一瞬间打开病毒的外壳,把病毒的基因送到细胞里),神经胺酸酶抑制剂算是目前公认为效果较好,也较不易(虽然还是会)产生抗药性的流感治疗药物。所以研究者认为,与克流感作用机制类似,但又不尽相同的灵芝酸T-Q和TR,有机会作为新一代抗流感药物的取材对象或设计参考。

不过要作为抗流感药物是有前提的,必须在不伤害细胞(被病毒感染的细胞)的情况下,有效抑制病毒繁殖。然而,不论是感染活体病毒的细胞实验,还是以人类乳腺癌细胞株(MCF-7)做实验都会发现,单独使用这两种灵芝酸有细胞毒性过高的疑虑,但他们也发现另外一种灵芝三萜,ganoderol B,对H5N1有抑制作用(只是抑制效较差),却没有细胞毒性。因此研究者认为,如何透过化学结构的修饰,提高灵芝酸T-Q和TR的安全性,但仍保留它们抑制神经胺酸酶的活性,是必须审慎思考的。



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