吉非替尼(gefitinib，商品名：Iressa易瑞沙)是治疗晚期和转移性“非小细胞肺癌”(包含肺腺癌、鳞状上皮细胞肺癌、大细胞肺癌)最主要的标靶药之一，带给在黑暗中求生的病人一线曙光，但这隧道出口的光却未必会一直亮着，因为经过10～16个月的治疗后往往会产生耐药性。

因此，如果能抓紧时间提升吉非替尼的疗效，尽可能把肺癌治疗到一个更可控、更好维持的状态;甚或减少药物的副作用，让病人能拥有更好的身体状态来对付癌症，或许就有机会让生命之光越照越亮。

山东烟台市中医医院肿瘤科和西藏大学医学院的研究者于2020年11月联手发表在《Pharmaceutical Biology(药物生物学)》的研究报告，通过动物实验证明，对于非小细胞肺癌中的肺腺癌，灵芝三萜与吉非替尼并用，可以更有效的抑制肿瘤生长，减轻药物副作用，为相关的治疗策略提供了值得考虑的新方案。

研究者先把人类肺腺癌细胞株植入免疫系统有缺陷的小鼠皮下，待长出直径6～8mm的肿瘤后，再开始给予灵芝三萜(每天喂食1 g/kg)、吉非替尼(每天腹腔注射15 mg/kg)或两者并用，持续14天，并在第15天结束实验。结果发现：

01提高肿瘤生长抑制率

灵芝三萜和吉非替尼都能抑制肺腺癌肿瘤生长，但两者并用的效果更好(图1～3)。

图1 实验结束时从肺腺癌小鼠身上取出的肿瘤

图2 实验期间肺腺癌小鼠的肿瘤生长变化

图3 不同治疗方式对肺腺癌小鼠的肿瘤生长抑制率

02增强肿瘤血管新生抑制率

肿瘤为了生长，会不断长出新的血管，好与邻近主要血管相连以获取养分。因此肿瘤组织内的微血管密度，就成了肿瘤能否顺利生长的重要关键。

图4(A)为各组肿瘤组织切片微血管分布的情形，将其量化成图4(B)，清楚可见灵芝三萜与吉非替尼并用的抑制效果，好过两者单独使用。也就是说，灵芝三萜与吉非替尼联手，可以阻断更多肿瘤组织获取营养的来源，使肿瘤更不易长大。

图4 肺腺癌小鼠的肿瘤组织切片和微血管密度

03减轻药物副作用

单用吉非替尼的肺腺癌小鼠，体重降得最多;反观灵芝三萜与吉非替尼并用，则最能维持肺腺癌小鼠的体重──和正常小鼠(正常对照组)最接近(图5)。

此外，吉非替尼组的肺腺癌小鼠会出现焦虑不安、疲倦嗜睡、活动力下降、食量减少、皮肤暗沉等现象，但这些状况在灵芝三萜与吉非替尼两者并用的组别，则减轻许多或不明显。显然，灵芝三萜能修正吉非替尼造成的不良反应和副作用。

图5 实验期间肺腺癌小鼠的体重记录与变化曲线

04灵芝三萜的安全性

为了评估灵芝三萜的安全性，研究者把正常的人类肺泡上皮细胞株，以及动物实验所用的人类肺腺癌细胞株，分别和灵芝三萜一起在体外培养48小时。

结果如图6所示，当灵芝三萜(浓度2.5mg/L和5 mg/L)把肺腺癌细胞的存活率抑制在60%～80%时，正常细胞仍活得好好的;即使到了高浓度，灵芝三萜对于癌细胞和正常细胞仍旧存在相当程度的“差别待遇”，而且这个差别待遇的程度比吉非替尼(图7)还要显著。

图6 灵芝三萜在体外对细胞生长的抑制作用

图7 吉非替尼在体外对细胞生长的抑制作用

根据研究者分析，灵芝三萜造成半数人类肺腺癌细胞株死亡的浓度是14.38 ± 0.29 mg/L，造成半数正常人类肺泡上皮细胞株死亡的浓度是78.62 ± 2.53 mg/L，两者相差五倍以上，这意味着当灵芝三萜对癌细胞有杀伤力的时候，仍可对正常细胞保持高度的安全性。

灵芝三萜与标靶治疗并行让治疗更有希望

这份研究报告让我们看到了：

在同样实验条件下，口服灵芝三萜对人类肺腺癌肿瘤的抑制作用，或许不如吉非替尼，但也不会有吉非替尼的副作用。

当灵芝三萜与吉非替尼联手时，既可提高对肿瘤生长的抑制作用，也能减轻吉非替尼对体重、精神、活力、食欲和皮肤的影响，此即所谓的“增效减毒”。

灵芝三萜之所以能提高吉非替尼对于肺腺癌肿瘤的抑制，原因和“抑制肿瘤血管新生”、“促进癌细胞凋亡”有关。

研究者为了在动物身上评估人类的癌症，所以使用了免疫系统有缺陷的小鼠(这样才有办法让人类的癌细胞在不同物种上生长)，因此实验结果基本上就是灵芝三萜和吉非替尼本身对癌细胞的作用。

然而实际应用在免疫系统正常的患癌小鼠身上时，免疫系统的作用必然参与其中，因此除了灵芝三萜和吉非替尼，如果能再加上“良好的免疫力”，不知结果会不会更亮眼?

研究者并没有对实验所用的灵芝三萜多做说明，但从论文的叙述研判，应是混合多种灵芝三萜化合物的粗萃物。只是小鼠实验每公斤体重要吃一克的有效剂量，其实是相当多的。

这一方面告诉我们，实际应用可能需要一定的剂量才能收效，另一方面也让我们期待，未来或许有可能从中找到关键成分，可以用更低的剂量发挥一样好或更好的效果。

不管如何，至少这个研究已经说明，来自灵芝的三萜类，不仅不会妨碍临床常用标靶药的治疗，还有“增效减毒”的好效果，而这个好效果是建立在相当的安全性之上。

黑暗隧道中的摸索，需要更多烛火引路和照亮。与那些遥不可及或难以标准化量产的“希望”，或是来源不明、成分不清的“秘方”相比，只要愿意就能取得而且也累积了长期食用经验的灵芝三萜，应该更值得尝试才对。

【资料来源】

Wei Liu, et al. Ganoderma triterpenoids attenuate tumour angiogenesis in lung cancer tumour-bearing nude mice. Pharm Biol. 2020: 58(1): 1061-1068.

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