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“灵芝三萜+吉非替尼”治疗肺腺癌,可增效减毒

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【摘要】:
吉非替尼(gefitinib,商品名:Iressa易瑞沙)是治疗晚期和转移性“非小细胞肺癌”(包含肺腺癌、鳞状上皮细胞肺癌、大细胞肺癌)最主要的标靶药之一,带给在黑暗中求生的病人一线曙光,但这隧道出口的光却未必会一直亮着,因为经过10~16个月的治疗后往往会产生耐药性。

吉非替尼(gefitinib,商品名:Iressa易瑞沙)是治疗晚期和转移性“非小细胞肺癌”(包含肺腺癌、鳞状上皮细胞肺癌、大细胞肺癌)最主要的标靶药之一,带给在黑暗中求生的病人一线曙光,但这隧道出口的光却未必会一直亮着,因为经过10~16个月的治疗后往往会产生耐药性。

因此,如果能抓紧时间提升吉非替尼的疗效,尽可能把肺癌治疗到一个更可控、更好维持的状态;甚或减少药物的副作用,让病人能拥有更好的身体状态来对付癌症,或许就有机会让生命之光越照越亮。

山东烟台市中医医院肿瘤科和西藏大学医学院的研究者于2020年11月联手发表在《Pharmaceutical Biology(药物生物学)》的研究报告,通过动物实验证明,对于非小细胞肺癌中的肺腺癌,灵芝三萜与吉非替尼并用,可以更有效的抑制肿瘤生长,减轻药物副作用,为相关的治疗策略提供了值得考虑的新方案。

研究者先把人类肺腺癌细胞株植入免疫系统有缺陷的小鼠皮下,待长出直径6~8mm的肿瘤后,再开始给予灵芝三萜(每天喂食1 g/kg)、吉非替尼(每天腹腔注射15 mg/kg)或两者并用,持续14天,并在第15天结束实验。结果发现:

01提高肿瘤生长抑制率

灵芝三萜和吉非替尼都能抑制肺腺癌肿瘤生长,但两者并用的效果更好(图1~3)。

图1 实验结束时从肺腺癌小鼠身上取出的肿瘤

图2 实验期间肺腺癌小鼠的肿瘤生长变化

图3 不同治疗方式对肺腺癌小鼠的肿瘤生长抑制率

02增强肿瘤血管新生抑制率

肿瘤为了生长,会不断长出新的血管,好与邻近主要血管相连以获取养分。因此肿瘤组织内的微血管密度,就成了肿瘤能否顺利生长的重要关键。

图4(A)为各组肿瘤组织切片微血管分布的情形,将其量化成图4(B),清楚可见灵芝三萜与吉非替尼并用的抑制效果,好过两者单独使用。也就是说,灵芝三萜与吉非替尼联手,可以阻断更多肿瘤组织获取营养的来源,使肿瘤更不易长大。

图4 肺腺癌小鼠的肿瘤组织切片和微血管密度

03减轻药物副作用

单用吉非替尼的肺腺癌小鼠,体重降得最多;反观灵芝三萜与吉非替尼并用,则最能维持肺腺癌小鼠的体重──和正常小鼠(正常对照组)最接近(图5)。

此外,吉非替尼组的肺腺癌小鼠会出现焦虑不安、疲倦嗜睡、活动力下降、食量减少、皮肤暗沉等现象,但这些状况在灵芝三萜与吉非替尼两者并用的组别,则减轻许多或不明显。显然,灵芝三萜能修正吉非替尼造成的不良反应和副作用。

图5 实验期间肺腺癌小鼠的体重记录与变化曲线

04灵芝三萜的安全性

为了评估灵芝三萜的安全性,研究者把正常的人类肺泡上皮细胞株,以及动物实验所用的人类肺腺癌细胞株,分别和灵芝三萜一起在体外培养48小时。

结果如图6所示,当灵芝三萜(浓度2.5mg/L和5 mg/L)把肺腺癌细胞的存活率抑制在60%~80%时,正常细胞仍活得好好的;即使到了高浓度,灵芝三萜对于癌细胞和正常细胞仍旧存在相当程度的“差别待遇”,而且这个差别待遇的程度比吉非替尼(图7)还要显著。

图6 灵芝三萜在体外对细胞生长的抑制作用

图7 吉非替尼在体外对细胞生长的抑制作用

根据研究者分析,灵芝三萜造成半数人类肺腺癌细胞株死亡的浓度是14.38 ± 0.29 mg/L,造成半数正常人类肺泡上皮细胞株死亡的浓度是78.62 ± 2.53 mg/L,两者相差五倍以上,这意味着当灵芝三萜对癌细胞有杀伤力的时候,仍可对正常细胞保持高度的安全性。

灵芝三萜与标靶治疗并行让治疗更有希望

这份研究报告让我们看到了:

在同样实验条件下,口服灵芝三萜对人类肺腺癌肿瘤的抑制作用,或许不如吉非替尼,但也不会有吉非替尼的副作用。

当灵芝三萜与吉非替尼联手时,既可提高对肿瘤生长的抑制作用,也能减轻吉非替尼对体重、精神、活力、食欲和皮肤的影响,此即所谓的“增效减毒”。

灵芝三萜之所以能提高吉非替尼对于肺腺癌肿瘤的抑制,原因和“抑制肿瘤血管新生”、“促进癌细胞凋亡”有关。

研究者为了在动物身上评估人类的癌症,所以使用了免疫系统有缺陷的小鼠(这样才有办法让人类的癌细胞在不同物种上生长),因此实验结果基本上就是灵芝三萜和吉非替尼本身对癌细胞的作用。

然而实际应用在免疫系统正常的患癌小鼠身上时,免疫系统的作用必然参与其中,因此除了灵芝三萜和吉非替尼,如果能再加上“良好的免疫力”,不知结果会不会更亮眼?

研究者并没有对实验所用的灵芝三萜多做说明,但从论文的叙述研判,应是混合多种灵芝三萜化合物的粗萃物。只是小鼠实验每公斤体重要吃一克的有效剂量,其实是相当多的。

这一方面告诉我们,实际应用可能需要一定的剂量才能收效,另一方面也让我们期待,未来或许有可能从中找到关键成分,可以用更低的剂量发挥一样好或更好的效果。

不管如何,至少这个研究已经说明,来自灵芝的三萜类,不仅不会妨碍临床常用标靶药的治疗,还有“增效减毒”的好效果,而这个好效果是建立在相当的安全性之上。

黑暗隧道中的摸索,需要更多烛火引路和照亮。与那些遥不可及或难以标准化量产的“希望”,或是来源不明、成分不清的“秘方”相比,只要愿意就能取得而且也累积了长期食用经验的灵芝三萜,应该更值得尝试才对。

【资料来源】

Wei Liu, et al. Ganoderma triterpenoids attenuate tumour angiogenesis in lung cancer tumour-bearing nude mice. Pharm Biol. 2020: 58(1): 1061-1068.

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