研究新知︱灵芝多糖可提高肠病毒二价疫苗的免疫保护力,降低实验动物重症和死亡威胁
- 分类:灵芝百科
- 发布时间:2024-05-30 08:44
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经由肠胃道和呼吸道感染人类的肠病毒(enterovirus,简称EV)有很多种,虽然大部分引发的都是轻症,但仍有少数会造成脑膜炎、脑炎、急性无力脊髓炎(acute flaccid myelitis)、急性松弛性瘫痪(acute flaccid paralysis)等严重的神经系统症状,甚或导致死亡。
像是肠病毒A71型(EV-A71,即过去所说的肠病毒71型)和D68型(EV-D68)就是造成重症的两大病毒型别,也是科学家在研发肠病毒疫苗时主要的防范对象。
2020年,台湾大学医学院免疫学研究所江伯伦教授、台大医院医学研究部林郁里副研究员等已经证明灵芝多糖PS-G可大幅提高鼻滴式肠病毒A71型单价疫苗的免疫保护力。
2023年底,该团队发表在《Journal of Biomedical Science》(生医科学杂志)的论文则进一步证明,灵芝多糖PS-G亦能增强鼻滴式肠病毒A71型和D68型二价疫苗诱发的免疫力,大幅降低这两种肠病毒对幼鼠的死亡威胁。
肠病毒二价疫苗+灵芝多糖PS-G→滴入鼻腔刺激黏膜免疫
本研究的二价疫苗是以灭活(死掉)的肠病毒A71型和D68型作为诱发免疫系统产生抗体的抗原;添加在疫苗中用来刺激免疫反应、提高疫苗效果的佐剂,则是以特定流程提取自灵芝子实体热水提取物的灵芝多糖PS-G(polysaccharide purified from Ganoderma lucidum)。
PS-G是含有5%蛋白质的β-D-glucan(β葡聚醣),分子量近15万,具有β(1→3)键结主链与β(1→6)键结分支的基本结构,先前已被证实可以加速树突细胞活化(正确辨识和处理病原体)和成熟(正确激发后续的免疫反应),进而通过T细胞提升免疫系统抗感染和抗肿瘤的能力。
接种方式是从鼻孔慢慢滴入12 μL的疫苗滴剂(每个鼻孔各6 μL),内含灭活的肠病毒A71型和D68型各2.5 μg(肠病毒二价疫苗组),添加灵芝多糖为佐剂者另外加入10 μg的PS-G(灵芝多糖PS-G+肠病毒二价疫苗组),每三周接种一剂,总共接种三剂,接种完最后一剂之后的2周检测疫苗诱发的免疫力。
实验同时以20 μg的人用佐剂CpG取代PS-G的位置(对照佐剂CpG+肠病毒二价疫苗组)用来比较PS-G的效果,并设有空疫苗组(有接种动作,但滴入小鼠鼻腔的是生理盐水)模拟没有疫苗保护的情况。
灵芝多糖PS-G可提升肠病毒二价疫苗诱发的免疫力
结果发现,在同样实验条件下,比起未添加佐剂,或添加CpG佐剂的肠病毒二价疫苗,接种“灵芝多糖PS-G+肠病毒二价疫苗”的小鼠:
● 黏膜——专一性抗体的数量较多:唾液(口腔黏膜)、鼻腔灌洗液和支气管肺泡灌洗液(呼吸道黏膜)、粪便(肠道黏膜)的专一性IgA和IgG抗体数量明显提升,显示黏膜系统筑起的免疫防线抵挡病毒入侵的能力较好(图1)。
● 血清——抗体中和病毒的能力较强:血清里的专一性IgA和IgG抗体数量明显增加,抗体中和病毒(与病毒结合阻其感染细胞)的能力也比较强,而且对多种基因亚型的肠病毒A71型和D68型有广泛中和作用,显示即使病毒进到体内马上被抗体拦截的机会较高(图2)。
● 脾脏——免疫细胞的反应较快较好:脾脏中负责制造专一性IgA和IgG抗体的细胞(B细胞)较多,脾细胞被肠病毒A71型或D68型刺激后增生的专一性T细胞(专门对付这两种肠病毒的T细胞)和分泌的抗病毒细胞因子IFN-γ(干扰素)、IL-17(介白素17)也明显较多,显示对于那些入侵得逞的病毒,免疫系统启动后勤支援围剿病毒的效率较高(图3)。
图1 小鼠接种二价疫苗后2周各部位黏膜对病毒的专一性抗体(注:本图表及以下各图表中的*p < 0.05、**p < 0.01和***p < 0.001表示两组相比有显著性差异,p值愈小代表两组差异性愈大。)
图2 小鼠接种二价疫苗后2周血清里病毒专一性抗体的数量,以及血清抗体对不同基因亚型肠病毒的中和能力
图3 小鼠接种二价疫苗后2周(A、B)脾脏中抗体生成细胞的数量与(C、D)脾脏细胞被灭活病毒诱发T细胞增生与细胞因子分泌的情形
灵芝多糖PS-G可提高肠病毒二价疫苗对生命的保护力
为了确认疫苗诱发的免疫力真能对抗病毒,研究者还做了另一个动物实验,也就是把接种过“肠病毒二价疫苗”或“灵芝多糖PS-G+肠病毒二价疫苗”的小鼠血清,从腹腔注射到2天大的幼鼠体内,6小时后再从脑内注入致死剂量的肠病毒D68型或A71型,持续观察14天。
结果发现,这两种血清都能帮助幼鼠对抗肠病毒D68型和A71型,但接受“接种过灵芝多糖PS-G+肠病毒二价疫苗的小鼠血清”的幼鼠受到的保护程度更高:不只健康状况媲美未感染的幼鼠或是能从消瘦的病态中快速康复(而不是恶化成肢体无力或麻痹),存活率更达到百分之百(图4);进一步分析其大脑、脊髓和肌肉组织的病毒量也确实明显较少(图5)。
图4 “接种肠病毒二价疫苗的小鼠血清”对初生幼鼠抗感染的保护力之一:减少重症率&增加存活率
图5 “接种肠病毒二价疫苗的小鼠血清”对初生幼鼠抗感染的保护力之二:减少病毒量
有灵芝多糖助阵的肠病毒疫苗免疫力环环相扣,保护力不打折扣
理想上疫苗最好可以同步启动黏膜免疫反应和全身性免疫反应,因为前者可以强化呼吸道、口腔和肠道的黏膜屏障,抵挡病毒入侵;后者可以提高血液循环中的抗体和白血球数量,中和入侵体内的病毒。
然而目前绝大多数的疫苗都是肌肉或皮下注射剂型,只能诱发全身性免疫反应;至于透过刺激黏膜(如鼻黏膜)诱发的免疫反应则有不够强大的问题,使得佐剂的选择被视为是突破困境的契机。
现有的肠病毒疫苗就都是肌肉注射型,而且只有肠病毒A71型的疫苗,尚无可能在未来变成主流的肠病毒D68型的疫苗。因此,在本研究胜出的“以灵芝多糖PS-G为佐剂的鼻滴式肠病毒二价疫苗”,可以“一箭双雕”地大幅提升黏膜免疫和全身性免疫,防止肠病毒的致命攻击,无痛的接种过程也更为方便友善,显然已经为新一代肠病毒疫苗刻画出理想的蓝图,也为灵芝多糖作为肠病毒疫苗佐剂的安全性与有效性再添一枚徽章。
〔资料来源〕Yu-Li Lin, et al. A novel mucosal bivalent vaccine of EV-A71/EV-D68 adjuvanted with polysaccharides from Ganoderma lucidum protects mice against EV-A71 and EV-D68 lethal challenge. J Biomed Sci. 2023;30(1):96.
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